Quantification of upper limb Parkinsonian tremor using ubiquitous devices

Abstract

Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disease, mostly affecting people over 60 years old. Despite being a condition most often associated with the elderly, there are cases of newly diagnosed patients as young as 40 years old. The cardinal disease manifestations are generally evident only after the damage in the neurons has already progressed significantly, increasing the need for early biomarkers. The disease affects motor and executive function and cognitive control, and is chronic but not fatal. Depending on age of onset, people can live with Parkinson’s for as many as two or even more decades. However, as the disease progresses and symptoms persist and worsen, the quality of life for PD patients deteriorates gradually, to the point of patients being unable to execute daily activities without assistance. Unfortunately, there is no cure for PD. Thankfully, several drugs and treatment regimens have been developed, which can, depending on the situation, greatly improve the patients’ ability to move and function without being hindered by the symptoms of the disease, ultimately improving their overall quality of life. However, not all treatments are equally effective for all patients, while the most potent substances, such as levodopa, have side effects after a few years of use. For that reason, it is important that treating physicians keep medication prescriptions optimized, varying the medication and keeping dosages at the minimum effective level. To accomplish that, the current practice dictates multiple and long medication titration cycles; physicians, often use trial-and-error to optimize the medication regimen for each of their patients. During this process, however, it is very common for the patient to either have to tolerate untreated symptoms or to ingest more chemicals than required, due to the lack of objective symptom measures or availability of timely scheduled clinical examination visits. PD management suffers from: 1. the lack of objectivity in measuring PD symptoms, caused both by sparse and short clinical visits, and by the inherent inability of most patients to be precise in their self-assessment, particularly retrospectively; 2. the decreasing availability and high cost of expert medical service, and 3. the de facto need for tailored treatment, due to the nature of the disease and the manner in which it affects patients. These considerations create a high need for tools and methods for remote, continuous, objective, ubiquitous, unobtrusive and user-friendly identification, quantification, measuring and monitoring of the cardinal disease manifestations. This research was designed to investigate new methods that could be incorporated into clinical practice to help carers provide better, both in quality and in timing, thus reducing the severity of the symptoms and lessening the burden of PD on the affected population and healthcare institutions. The aim was to design tools based on ubiquitous technology and hardware that can identify, quantify and monitor PD motor symptoms, as they manifest in the patients’ upper limbs. More specifically, this thesis describes two distinct tools, one harnessing the inertial measurement units (IMU’s) embedded in modern smartphones, i.e., accelerometer and gyroscope, and another which exploits a line-drawing task performed on a widely available digital tablet, to initially identify, then quantify and finally monitor motor symptoms, such as tremor and rigidity in the hands of PD patients. For our smartphone-based tool, we built software that is accessible through a simple web page and collects signals from the smartphone’s IMU sensors. Then, through appropriate signal processing we extract useful features and train machine learning models to classify users with high accuracy. We explore the correlation between our measurements and PD-specific clinical scores assigned by an expert of the proposed solution with PD-specific scores acquired through clinical examination conducted by an expert physician. Our tablet-based tool involves software that can detect PD related manifestations when patients draw a simple horizontal line. This task greatly decreases the complexity and duration of the test required to quantify PD symptoms, without sacrificing accuracy. We explore the reliability of the approach by investigating how well it can detect disease characteristics, such as laterality, its correlation with a subject’s age, speed of execution and clinical assessment. Three pilot clinical trials were conducted in the context of this work, in order to validate the proposed tools and analysis methods, involving a total of 122 subjects, 57 PD patients and 65 healthy volunteers. These trials serve as proof of concept and explore the feasibility of incorporating the proposed quantification methods into clinical practice, either as clinical examination complementary tools or as remote management platforms. The tools proposed in this work could be used both during a traditional clinical visit examination or at home, without requiring the presence of a trained expert or even a caregiver, with the data collected being sent directly to the treating physician to be reviewed remotely and asynchronously. The proposed PD quantification methods, once incorporated as complementary clinical tools, could potentially 1. allow a smaller number of trained experts to provide services to more patients, in a continuous, unobtrusive and cost-effective manner, 2. make available objective measures of PD leading to actionable insights and increased assessment accuracy, and 3. assist in tailoring the PD treatment regimens much faster than with traditional expert-opinion-based, trial-and-error iterations

Η διδακτορική διατριβή μελετάει τη χρήση καθημερινών, εύχρηστων ψηφιακών συσκευών για την ποσοτικοποίηση κινητικών συμπτωμάτων της ασθένειας του Πάρκινσον, όπως αυτά εκδηλώνονται στα άνω άκρα. Τα αίτια εμφάνισης της ασθένειας δεν είναι γνωστά και θεωρείται ότι όταν τα συμπτώματα διακρίνονται, η εκφύλιση των νευρώνων έχει ήδη προχωρήσει. Για το λόγο αυτό η επιστημονική κοινότητα εργάζεται για τη διάγνωση της νόσου όσο το δυνατόν νωρίτερα. Τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον είναι κινητικά και μη κινητικά, με τα πιο συνηθισμένα τον τρόμο, τη βραδυκινησία, τη δυσκαμψία, τις διαταραχές βάδισης και ύπνου, την ορθοστατική υπόταση, τις διαταραχές στην ομιλία, ενώ σε προχωρημένα στάδια επέρχεται και γνωστική έκπτωση. Θεραπεία για τη νόσο δεν υπάρχει και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στόχο έχουν τη διαχείριση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Δυστυχώς η μακροχρόνια χρήση Λεβοντόπας, της πιο αποτελεσματικής αγωγής για τη νόσο, δημιουργεί παρενέργειες, οι οποίες μεταφράζονται ως δυσκινησίες, ενώ μειώνεται και το παράθυρο δράσης της ουσίας, προκαλώντας απροσδόκητες διακυμάνσεις στην απόδοση της θεραπείας, δυσχεραίνοντας τον προγραμματισμό των δόσεων. Η εξέταση για τη διάγνωση και παρακολούθηση της ασθένειας γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω περιοδικών επισκέψεων σε ειδικό νευρολόγο, όπου ακολουθείται ένα πρωτόκολλο συνέντευξης και φυσικής εξέτασης του ασθενούς, με τον γιατρό να αποφασίζει για την ένταση των συμπτωμάτων τη στιγμή της εξέτασης και για τη γενικότερη κατάσταση του ασθενούς μέσα από τις μαρτυρίες του ίδιου ή του φροντιστή του. Η ποικιλότητα των συμπτωμάτων, η εμφάνισή τους με διαφορετική ένταση μέσα στην ημέρα και η αδυναμία των ίδιων των ασθενών να είναι ακριβείς στις μαρτυρίες τους, δημιουργούν την ανάγκη για εργαλεία αντικειμενικής εκτίμησης της κατάστασης των ασθενών και παρακολούθησής τους σε ένα εκτεταμένο χρονικό πλαίσιο και όχι μόνο σποραδικά, ανάλογα με τη διαθεσιμότητα έμπειρου ιατρικού προσωπικού. Η διατριβή σύστησε δυο εργαλεία ποσοτικοποίησης, τα οποία υλοποιήθηκαν με καταναλωτικές συσκευές, με τις οποίες ήταν ήδη εξοικειωμένοι οι χρήστες, ένα έξυπνο κινητό τύπου iPhone και μια ψηφιακή ταμπλέτα. Το εργαλείο που είναι βασισμένο στο έξυπνο κινητό, χρησιμοποιεί μια web εφαρμογή η οποία επιτρέπει τη συλλογή δεδομένων επιτάχυνσης και γωνιακής ταχύτητας από το επιταχυνσιόμετρο και το γυροσκόπιο που είναι ενσωματωμένα στο κινητό. Η επαλήθευση της λειτουργικότητας του εργαλείου έγινε μέσω δυο κλινικών μελετών, κατά τις οποίες παρκινσονικοί ασθενείς αλλά και υγιείς εθελοντές χρησιμοποίησαν το εργαλείο. Στα δεδομένα που συλλέχθηκαν έγινε μεταχρονολογημένα στατιστική επεξεργασία και υπολογίστηκαν μετρικές οι οποίες και μέσω μοντέλων μηχανικής μάθησης, αποδείχθηκε ότι μπορούν να διακρίνουν με ακρίβεια από ποια κατηγορία εθελοντών προήλθε το κάθε σήμα. Το εργαλείο που είναι βασισμένο στην ταμπλέτα, δημιουργήθηκε για να εξερευνήσει κατά πόσο μικρογραφία και δυσγραφία από την οποία πάσχουν οι παρκινσονικοί ασθενείς θα μπορούσε να επηρεάσει την απόδοσή τους στη σχεδίαση απλών ευθείων γραμμών. Το εργαλείο χρησιμοποιήθηκε σε μια κλινική μελέτη που είχε ως κύριο αναμενόμενο αποτέλεσμα την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς του. Από τις ψηφιοποιημένες τροχιές που σχεδίασαν παρκινσονικοί ασθενείς αλλά και υγιείς εθελοντές υπολογίστηκαν μετρικές οι οποίες μετά από στατιστική ανάλυση αποδείχθηκαν ικανές να διακρίνουν τους ασθενείς από τους υγιείς συμμετέχοντες. Οι μετρικές χρησιμοποιήθηκαν και ως χαρακτηριστικά σε μοντέλα μηχανικής μάθησης, μέσω των οποίων αποδείχθηκε ότι το εργαλείο ήταν ικανό να χρησιμοποιηθεί σε κλινικό περιβάλλον για την αναγνώριση τροχιών σχεδιασμένων από ασθενείς με νόσο Πάρκινσον. Και για τις δυο υλοποιήσεις αναπτύχθηκε πρωτόκολλο κλινικής επαλήθευσής τους και ολοκληρώθηκαν τρεις μελέτες επιστρατεύοντας συνολικά 122 εθελοντές, 57 εκ των οποίων ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Από τα σήματα επιτάχυνσης και γωνιακής ταχύτητας, και μετατόπισης στην ταμπλέτα που συλλέχθηκαν κατά τις κλινικές μελέτες, υπολογίστηκαν μετρικές οι οποίες αποδείχθηκε στατιστικά ότι ήταν ικανές να αποτελέσουν διακριτικά χαρακτηριστικά, άμεσα συσχετιζόμενα με τις κινητικές διαταραχές που επιφέρει η ασθένεια του Πάρκινσον. Η διακριτική ικανότητα των μετρικών αποδείχθηκε και μέσω ανάλυσης με μοντέλα μηχανικής μάθησης, τα οποία εκπαιδεύτηκαν, και σε δοκιμαστικά σετ δεδομένων πέτυχαν υψηλά ποσοστά ορθής κατηγοριοποίησης.